Τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα ( circulating tumor cells - CTCs) ως προγνωστικός και προβλεπτικός δείκτης σε μεταστατικό καρκίνο.

Η αποτυχία έγκαιρης διάγνωσης και αποτελεσματικής θεραπείας της μεταστατικής νόσου αποτελεί την πρωταρχική αιτία της θνησιμότητας και νοσηρότητας του καρκίνου του μαστού. Είναι γνωστό ότι η μεταστατική διαδικασία είναι σύνθετη και περιλαμβάνει μία αλληλουχία γεγονότων, από την είσοδο των καρκινικών κυττάρων στην αιματική κυκλοφορία, την επιβίωση τους, την έξοδο τους από τα αγγεία σε κάποιο απομακρυσμένο όργανο          ( στη δευτεροπαθή εστία) και την ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό τους στο νέο περιβάλλον.

Τα λεμφαγγεία αποτελούν επίσης μία σημαντική οδό διασποράς των καρκινικών κυττάρων. Επειδή, όμως, λείπει η απ’ ευθείας ροή από το λεμφαγγειακό σύστημα προς τα άλλα όργανα, θεωρείται αναγκαία η είσοδος των καρκινικών κυττάρων στο αγγειακό σύστημα  για την εγκατάσταση τους στις μεταστατικές εστίες.

Τις τελευταίες δεκαετίες δίνεται μεγάλη σημασία στα κυκλοφορούντα κύτταρα του όγκου ( circulating tumor cells - CTCs) στο αίμα, ως δείκτη για τη δυναμική ανάπτυξης μεταστάσεων και συνεπακόλουθα καλής ή κακής πρόγνωσης. Αν και τα κυκλοφορούντα στο αίμα καρκινικά κύτταρα είχαν αναγνωριστεί σχεδόν πριν από 150 χρόνια ( τα πρωτοπεριέγραψε το 1869 ο αυστραλός γιατρός Thomas Ashworth) και οι πρώτες μελέτες κατεδείκνυαν την προγνωστική αξία τους, η ανίχνευση και καταμέτρηση τους ως ρουτίνα στην κλινική πράξη ήταν ( και εξακολουθεί να είναι) δύσκολη και οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται ως σήμερα είναι είτε δύσκολα εφαρμόσιμες, είτε παρουσιάζουν μεγάλες δυσκολίες στην αξιόπιστη απόδοση των ευρημάτων τους. Ως σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί τεχνικές με βάση την ανοσοϊστοχημεία, την κυτταρομετρία σάρωσης με laser, την κυτταρομετρία ροής κ.α

Για να γίνει αντιληπτή η δυσκολία της εντόπισης και μελέτης των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων στο αίμα, πρέπει να γνωρίζουμε ότι σε ασθενείς με μεταστατική νόσο ανευρίσκεται ένα απ’ αυτά σε κάθε 105–107 περιφερικά μονονοπύρηνα κύτταρα στο αίμα ( λευκοκύτταρα), σε δε ασθενείς με εντοπισμένο  καρκίνο αυτή η αναλογία είναι ακόμα μικρότερη, 1 κυκλοφορούν καρκινικό κύτταρο σε 108 άλλα κύτταρα.

Από τις διάφορες τεχνικές που έχουν χρησιμοποιηθεί ως σήμερα έχει ξεχωρίσει μία με την ονομασία CellSearch (Veridex), η οποία είναι και η μόνη με έγκριση από την FDA.

Η συγκεκριμένη μέθοδος, που μπορεί να ανιχνεύσει 1 κύτταρο ανάμεσα σε 107 ,  παρουσιάζει τα εξής πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα (Journal of Oncology, doi:10.1155/2010/426218):

Πλεονεκτήματα : (i) Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, (ii) Αυτοματοποιημένη, ποσοτική, (iii) Σε υψηλό ποσοστό αναπαραγώγιμη, (iv) Μεσαία ποσότητα δείγματος είναι αναγκαία, (v) Αναγνώριση βιώσιμων και μη βιώσιμων κυττάρων, (vi) Εμπορικά διαθέσιμη, (vii) Και είναι η μόνη εξέταση που έχει την έγκριση της FDA.

Μειονεκτήματα:  (i) Περιορισμένες παράμετροι ανάλυσης, (ii) η χρήση του EpCam για να συλληφθούν τα CTCs μπορεί να χάσει κάποια κύτταρα όγκου, (iii) Τα πολλαπλά βήματα εμπλουτισμού και επεξεργασίας μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα να χαθούν CTCs, (iv) Εν μέρει υποκειμενική ανάγνωση δεδομένων

Μία πρόσφατη μεγάλη προοπτική μελέτη με ασθενείς που έπασχαν από μεταστατική νόσο και υποβάλλονταν σε πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία, έδειξε ότι η προγνωστική και προβλεπτική αξία των CTCs είναι ανεξάρτητη από τους καρκινικούς δείκτες και πως η συγκεκριμένη μέτρηση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση τυχόν ωφελημάτων απότοκων της θεραπείας.

Ann Oncol. 2011 Jun 3. [Epub ahead of print]

High independent prognostic and predictive value of circulating tumor cells compared with serum tumor markers in a large prospective trial in first-line chemotherapy for metastatic breast cancer patients.

Pierga JY, Hajage D, Bachelot T, Delaloge S, Brain E, Campone M, Diéras V, Rolland E, Mignot L, Mathiot C, Bidard FC.

Source

Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paris.

Abstract

BACKGROUND:

Circulating tumor cells (CTCs) are a prognostic marker in metastatic breast cancer, but comparisons with serum tumor markers (CA 15-3, carcinoembryonic antigen and lactate dehydrogenase) variations are needed.

PATIENTS AND METHODS:

CTCs were counted with CellSearch® at baseline, before cycle 2 (C2) and cycle 3 or 4 (C3/4) in 267 metastatic breast cancer patients on first-line chemotherapy with/without targeted therapy.

RESULTS:

Baseline CTC detection rate was 65% with ≥1 CTC/7.5 ml threshold and 44% with ≥5 CTC/7.5 ml and was independent of subtypes (luminal, triple negative, human epithelial growth factor receptor 2 (HER2)+). CTCs were associated with tumor markers, bone/liver involvement, tumor burden and performance status. CTC detection ≥1 CTC/7.5 ml was a strong prognostic factor for progression-free survival (PFS), P < 0.0001. Threshold of CTC ≥5 was statistically significant for PFS and overall survival (OS), P = 0.03 on multivariate analysis. Among patients with ≥5 CTC/7.5 ml at baseline, 50% had <5 CTC/7.5 ml at C2. Changes were correlated with both PFS and OS (P < 0.0001). All patients receiving anti-HER2 therapy had <5 CTC/7.5 ml after three cycles of treatment.

CONCLUSION:

This is the largest prospective series validating the prognostic value of CTC independently from serum tumor marker. Elevated CTCs before C2 are an early predictive marker of poor PFS and OS, which could be used to monitor treatment benefit. CTC decrease under treatment seems stronger with targeted therapy.

PMID: 21642515

Όλο το άρθρο διατίθεται ελεύθερα στη διεύθυνση: http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2011/06/03/annonc.mdr263.full